Nature|血漿蛋白質(zhì)組學(xué)揭示血漿中衰老和死亡 “密碼”

衰老導(dǎo)致整個生物體組織結(jié)構(gòu)和功能的惡化，從而大大增加了大多數(shù)慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。前期多篇文章通過研究小鼠多器官衰老過程中分子變化，已經(jīng)確定了分子衰老軌跡和時(shí)間。2023年12月6日，斯坦福大學(xué)的 Tony Wyss-Coray 團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Organ aging signatures in the plasma proteome track health and disease 的研究論文。該研究結(jié)合血漿蛋白質(zhì)組學(xué)和人工智能算法（LASSO），在五個獨(dú)立的隊(duì)列中共測量了5,676名受試者中的4,979種蛋白質(zhì)，并繪制了假定的器官特異性血漿蛋白質(zhì)組。

研究方法

樣本類型：血漿

組學(xué)技術(shù)：血漿蛋白質(zhì)組（Somascan平臺）

AI算法：LASSO（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）是一種正則化線性回歸方法，它通過懲罰模型的復(fù)雜性來選擇重要的預(yù)測變量，并構(gòu)建預(yù)測模型。

血漿蛋白質(zhì)——器官衰老“模擬器"

作者首先利用來自GTEx項(xiàng)目的人體器官大量RNA測序（RNA-seq）數(shù)據(jù)繪制了器官特異性血漿蛋白質(zhì)組。包含4979個蛋白質(zhì)的SomaScan檢測平臺中的893個蛋白質(zhì)被定義為 器官特異性蛋白（高于其他組織4倍以上），其他蛋白質(zhì)為器官共享蛋白，分別并通過人工智能算法LASSO訓(xùn)練了11個主要器官的“器官特異性蛋白"和“共享蛋白"衰老模型。經(jīng)過多次檢驗(yàn)校正后，所有11種器官衰老模型和組織模型在所有5個隊(duì)列中都顯著估計(jì)了年齡。研究發(fā)現(xiàn)：

1.大約18.4%的個體具有高度器官特異性的極度衰老（僅由一個器官的衰老主導(dǎo)）；

2. 約1.7%的個體表現(xiàn)出多器官極度衰老

圖1. 評估器官特異性生物年齡的研究設(shè)計(jì)、預(yù)測器官ji端年齡模型及其ji端年齡預(yù)測結(jié)果。

器官年齡預(yù)測健康和疾病

器官年齡型與特定疾病狀態(tài)相關(guān)：腎臟年齡型與代謝性疾病（糖尿病、肥胖、高膽gu醇血癥和高血壓）的關(guān)聯(lián)最為顯著；心臟年齡型與心臟病（心房顫動和心臟病發(fā)作）的關(guān)聯(lián)最為顯著；肌肉年齡型與步態(tài)障礙的關(guān)聯(lián)最為顯著；腦年齡型與腦血管疾病的關(guān)系最為顯著；機(jī)體年齡型與AD的關(guān)系最為顯著。總體而言，某些疾病，如心臟病發(fā)作和AD，幾乎與所有器官的加速衰老有關(guān)，而其他疾病則對特定器官或器官子集有影響。

經(jīng)過15年隨訪的多次檢驗(yàn)校正后發(fā)現(xiàn)： 11個器官中有10個器官、組織模型和常規(guī)模型的年齡差距與未來全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。心臟、脂肪、肝臟、胰腺、腦、肺、免疫或肌肉年齡差距的標(biāo)準(zhǔn)差增加會使全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加15-50%。在類似隨訪時(shí)間的獨(dú)立衰老隊(duì)列中，這些風(fēng)險(xiǎn)比與基于甲基化的死亡率預(yù)測因子的大小相似，盡管器官衰老模型被訓(xùn)練成預(yù)測實(shí)數(shù)年齡而不是直接預(yù)測死亡率。

總的來說，器官年齡差距與疾病和血液生化的關(guān)聯(lián)表明：來自器官特異性血漿蛋白的衰老模型捕捉到了個體內(nèi)部和個體之間與疾病相關(guān)的衰老異質(zhì)性，這是其他衰老時(shí)鐘或臨床標(biāo)志物無法捕捉到的。

圖2. 器官年齡可以預(yù)測健康和疾病。

亮點(diǎn)及總結(jié)

1.該研究引入了一個使用血漿蛋白質(zhì)組學(xué)模擬器官健康和生物衰老的框架。由此產(chǎn)生的器官衰老模型可以預(yù)測死亡率、器官特異性功能衰退、疾病風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展以及組織間的衰老異質(zhì)性。

2.該研究結(jié)果表明血漿蛋白質(zhì)組學(xué)器官衰老模型與先前的蛋白質(zhì)組學(xué)模型、基于臨床化學(xué)的模型和基于成像的模型不同，但未來的研究應(yīng)該評估蛋白質(zhì)組學(xué)器官衰老與其他衰老和疾病的分子測量（如甲基化衰老時(shí)鐘和疾病特異性預(yù)測模型）之間的關(guān)系。

3.考慮到多種血漿蛋白已被證明直接調(diào)節(jié)衰老表型，未來研究的另一個問題是，哪些器官特異性衰老蛋白是衰老的因果驅(qū)動因素。

4.未來的基因組研究應(yīng)進(jìn)一步研究器官衰老時(shí)鐘的遺傳結(jié)構(gòu)及其與疾病的關(guān)系，使用GWAS和后GWAS方法，如共定位和孟德爾隨機(jī)化。

總之，該項(xiàng)大規(guī)模血漿蛋白質(zhì)組學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)可以用于無創(chuàng)測量活人的器官健康和衰老。器官特異性蛋白質(zhì)組和FIBA算法進(jìn)一步細(xì)分為生理年齡相關(guān)蛋白質(zhì)，能夠分析不同個體的衰老速率，并以器官水平的分辨率測量衰老。